欧洲分子生物学实验室汉堡分院联合莱布尼茨分子药理研究所等机构科学家，通过定制化交联质谱技术结合结构建模，首次成功预测了甲型流感病毒与宿主蛋白的三维结合方式，绘制出病毒从内部重塑人体细胞的全景图谱。这项20日发表于《自然·微生物学》的研究，突破了传统方法的局限，为流感药物研发提供了全新视角。
季节性流感每年在全球造成约65万人死亡、300万至500万人重症，其中甲型流感病毒曾多次引发大流行，包括1918年西班牙流感。病毒感染后会释放RNA，利用宿主细胞的分子机制复制自身，但具体如何操控细胞蛋白网络此前尚不明确。传统研究需打破细胞才能检测蛋白相互作用，易丢失脆弱或特定位置的接触信息，也难以区分真实生理环境下的相互作用与人为干扰。
此次，团队采用针对病毒感染细胞优化的交联质谱(XL-MS)技术，直接在完整细胞内捕捉蛋白质间的物理接触点，同时保留结构信息。结合改进版“阿尔法折叠”算法，该技术可将实验获得的蛋白接近位点数据输入模型，团队成功预测了病毒与宿主蛋白的三维结合方式，精准定位感染瞬间的直接作用界面。
新发现揭示了甲流“溶掉”细胞核内“安全屋”的两大关键机制。其一涉及病毒表面蛋白血凝素：团队追踪到血凝素在宿主细胞的运输加工路径，发现多个此前功能未知的宿主蛋白参与;其二指向细胞核内的“副斑点”：一类液滴状细胞器。数据显示，甲流病毒感染会导致“副斑点”溶解，释放出其内部的RNA结合蛋白，病毒随即利用这些蛋白完成自身复制。进一步观察表明，这种溶解现象在不同细胞系和流感毒株中普遍存在，其可能是病毒主动采取的生存策略，而非感染副产物。
该方法为追踪全周期病毒—宿主互作奠定了基础。未来，这套策略有望拓展至多种潜在大流行病毒的研究，助力解析其在人类细胞中的繁殖机制，为新药靶点识别提供关键依据。
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