新冠疫情影响了人类近三年，新冠病毒也成了此期间对人类健康的最大威胁之一。
今年的诺贝尔生理学或医学奖颁发给了匈牙利科学家卡塔林·卡里科和美国科学家德鲁·韦斯曼，这两位获奖者关于核苷碱基修饰方面的发现，使开发针对新冠感染的有效mRNA疫苗成为可能。
卡塔琳·考里科(左)和德鲁·韦斯曼(右)因在核苷碱基修饰方面的发现而获得2023年诺贝尔生理学或医学奖。
他们的突破性发现，从根本上改变了我们对mRNA如何与免疫系统相互作用的理解，为新冠疫苗的开发贡献了“加速度”。
科研热情始终不灭
据美国《科学新闻》杂志报道，大多数传统疫苗，例如基于病毒的灭活疫苗或减毒疫苗，抑或是基于蛋白质和载体的疫苗，原理是刺激免疫系统制造保护性抗体和其他防御措施，以抵御未来的感染。
然而，传统疫苗的生产需要大规模细胞培养。这一资源密集型过程限制了快速生产疫苗以应对疫情暴发和大流行的可能性。因此，研究人员长期以来一直试图开发独立于细胞培养的疫苗技术，但这具有一定挑战性。
RNA是DNA的化学表亲。细胞将DNA中的遗传指令复制到RNA中，其中，mRNA负责指导胞内蛋白质的合成。20世纪80年代，人们引入了一种无需细胞培养就能产生mRNA的有效方法，称为体外转录。将mRNA技术用于疫苗和治疗的想法也开始兴起。但人们认为，体外转录的mRNA不稳定且具有挑战性，需要开发复杂的载体脂质系统来封装mRNA。此外，体外产生的mRNA会引起炎症反应。因此，科学家们最初开发用于临床的mRNA技术的热情备受打击。
然而，这些障碍并没有阻止匈牙利生物化学家卡塔林·卡里科致力于开发基于mRNA的疗法。
上海交通大学医学院松江研究院研究员仇子龙对科技日报记者表示：“卡里科并非最早研究mRNA疫苗技术的人，但她却是在这条路上坚持迎难而上的人。这一点极大地促进了她的成功。”
20世纪90年代初，卡里科在美国宾夕法尼亚大学担任助理教授。与其为同事的美国免疫学家德鲁·韦斯曼同样对疫苗研发兴趣浓厚。1997年，两人在学校的一台复印机前相识，而共同的想法推动了二人的科研合作，他们开始重点研究不同RNA类型如何与免疫系统相互作用。
关键发现：碱基修饰
卡里科和韦斯曼在合作中发现，mRNA携带的遗传信息不仅仅是A、U、C、G四种碱基，还包括多种多样的化学修饰。哺乳动物细胞RNA中的天然碱基经常被化学修饰，而科学家在实验中制造的体外转录的mRNA则不然。
进一步研究的结果令人震惊：当mRNA中包含碱基修饰时，炎症反应几乎消除了。2005年，他们在《免疫》杂志上发表了这一开创性的成果，指出用天然存在的修饰碱基(例如假尿苷)取代称为尿苷的mRNA碱基可以大大减少炎症反应。
在2008年和2010年发表的进一步研究中，卡里科和韦斯曼表明，与未修饰的mRNA相比，碱基修饰产生的mRNA的传递显著增加了蛋白质产量。这种影响是由于一种调节蛋白质生产的酶的活性降低所致。碱基修饰既减少了炎症反应，又增加了蛋白质的产生，这些重要发现消除了mRNA临床应用道路的关键障碍。
随后，人们对mRNA技术的兴趣开始升温。2010年，多家公司开始致力于应用该技术，例如研发针对寨卡病毒和中东呼吸系统综合征冠状病毒的疫苗。在新冠疫情暴发后，两种编码新冠病毒表面蛋白的碱基修饰mRNA疫苗以创纪录的速度被开发出来。
mRNA疫苗包含一种遗传指令，当体外人工合成的mRNA被注射入体内时，它“命令”细胞产生大量病毒蛋白，免疫系统将这些它们识别为外来物质，会发起攻击并学会如何对抗这些病毒，因此能够对于未来的感染提前建立防御机制。
英国广播公司报道称，该技术背后的重要理念是，只要科学家知道正确的基因指令，就可以快速开发出针对几乎任何病毒的疫苗。
仇子龙补充说，由于mRNA疫苗的生产不涉及活细胞，是化学反应，所以很容易扩大量产。
mRNA疫苗开发的灵活性和速度令人叹为观止，也为使用新平台开发针对其他传染病的疫苗铺平了道路。
未来应用前景广阔
除了mRNA疫苗外，基于不同方法的其他几种针对新冠病毒的疫苗也迅速推出，全球总共已接种超过130亿剂新冠疫苗。疫苗拯救了数百万人的生命，并为更多人预防了重症的出现，使社会得以开放并恢复正常状态。
诺贝尔奖委员会官网报道称：“今年的诺贝尔奖得主通过他们对mRNA碱基修饰重要性的基础性发现，在我们面临这个时代最大健康危机之一的情况下，作出了关键贡献。”
新冠疫情让mRNA疫苗名声大噪，但其应用不止于此。据英国《自然》网站报道，目前，科学家正在开发针对许多其他疾病的mRNA疫苗，包括流感、艾滋病毒、疟疾和寨卡病毒等。
卡里科、韦斯曼和其他研究小组已经在尝试将该技术应用于自身免疫性疾病、癌症、食物和环境过敏、细菌性疾病和虫媒疾病。今年7月，韦斯曼等人在《科学》杂志上发表了一篇论文，表明他们可以将RNA 基因编辑机器直接传递到骨髓干细胞，这可能是治疗镰状细胞性贫血等疾病的关键。
此外，科学家还可能利用这项技术来帮助患有某些罕见遗传病的人制造他们缺乏的酶或其他蛋白质。
仇子龙认为，mRNA疫苗未来在作为针对癌症的治疗性疫苗上潜力最大。但他补充道，mRNA疫苗会带来一些副作用，基于这样的事实，我们还是应当科学理性看待这项技术。
“任何一个大规模应用的疫苗都应该经过数年的临床实验来判断可能的风险因素，目前广泛使用的其他传染病的疫苗的放行标准都远远比目前的mRNA新冠疫苗要严格许多。虽然这项技术获得了诺贝尔奖，但是在疫苗领域的广泛应用还需要更长时间、更审慎的临床实验观察进行反复的检验。”仇子龙说。
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